近日，杏鑫娱乐 -【杏鑫精彩无限】让生活更加多彩！藥杏鑫副教授、中國科杏鑫深圳先進技術研究院醫藥所研究員殷勤團隊首次報道了一種鈀催化的二氟卡賓轉移引發的不對稱偶聯反應⟹🙅🏽，並開發出基于鈀催化的二氟卡賓轉移新策略。該方法能高效構築結構新穎的手性螺環吲哚酮化合物庫，且該類化合物展示出一定的抗癌活性（此部分未發表）。
該研究展示了二氟卡賓在合成中的優勢和潛力，並為不對稱羰基環化反應提供了一條機制獨特的途徑🧘🏽。相關成果在線發表于Nature子刊Nature Communications上。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52392-5
圖1研究內容示意圖
手性螺環吲哚酮化合物是一類非常重要的有機雜環化合物👱，在許多天然產物分子中都能發現它們的身影（圖2）。
圖2 含有手性螺環吲哚酮結構的天然產物分子
不僅如此，手性螺環吲哚酮類化合物由于其獨特的分子結構𓀇，被廣泛的應用于有機合成以及藥物化學領域🌭。含有手性螺環吲哚酮結構的藥物分子已經被廣泛應用于消炎💔、抗病毒、抗微生物以及抗癌等研究中（圖3）。因此，發展手性螺環酮的高效合成方法具有重要意義🫙。
圖3 含有手性螺環吲哚酮結構的藥物分子
二氟卡賓可由廉價易得的二氟卡賓前體在溫和的反應條件下生成，是一種用途廣泛、反應活性很高的有機合成中間體🕝。通常，它主要用于制備偕二氟甲基分子（圖4）。
圖4 二氟卡賓前體及其常規轉化
最近，以簡單二氟卡賓前體為原料☸️🚼，在過渡金屬催化作用下形成金屬二氟卡賓（M=CF2）物種並隨後將其可控地轉化為有價值的化學產品取得了初步進展🏓。例如，上海有機所張新剛課題組報道了首例鈀二氟卡賓參與的催化偶聯反應，並對該鈀二氟卡賓（Pd(0)=CF2）物種進行了分離和表征🤾🏽♀️。通過對反應條件的精細調控🧝🏼，可以實現四種含氟化合物的可控性合成，包括二氟甲基、四氟乙基芳香化合物、芳基二氟甲基以及芳基四氟乙基酮類化合物🏋️♀️。有趣的是🈂️，在存在水的情況下，二氟卡賓可以作為CO替代品參與插羰反應（圖5）。
圖5 張新剛課題組工作
在此基礎上，福州大學宋秋玲課題組報道了鈀催化芳基鹵化物和炔烴的選擇性羰基化偶聯反應，其中二氟卡賓作為CO供體參與制備了一系列炔酮以及γ-丁烯內酯化合物（圖6）。
圖6 宋秋玲課題組工作
盡管取得了這些進展，金屬催化的二氟卡賓轉移反應在控制反應性和立體選擇性方面仍然是一項非常具有挑戰性的任務: (1) 二氟卡賓本身是一種非常活潑的親電物種🧑🏽，因此在和金屬結合前，可能被體系中的某種親核試劑捕獲，產生不需要的副產物; (2) 金屬二氟卡賓（M=CF2）物種也很活潑🌡，很容易發生各種副反應; (3) 從BrCF2CO2K/Na等廉價前體中釋放二氟卡賓通常需要加熱，這使得對二氟卡賓轉移過程的對映選擇性控制變得非常困難。據文獻檢索👩🏿🎤，二氟卡賓引發的不對稱偶聯反應仍然未知。
受Pd(II)=CF2中間體能夠與水原位形成羰基的背景啟發，殷勤團隊首次報道了一種鈀催化的二氟卡賓轉移引發的不對稱偶聯反應👨🏽，制備了一系列結構有趣的手性螺環吲哚酮化合物，產物ee值普遍超過90%。在該反應中二氟卡賓前體可作為一種實用、操作方便、安全和高效的CO替代物🦌，更重要的是⚠️，通過實驗他們還發現BrCF2CO2K在這一反應中活性優于氣態CO和幾種常見的CO替代物✍🏿。作者推測反應機理包括二氟卡賓的原位逐步釋放、ArPd(II)=CF2物種的快速遷移插入，以及隨後的脫氟水解作用引入羰基🤙✵。與傳統CO參與的羰基化反應相比，該反應在機理上有明顯的差異和潛在的優勢。其他亮點還包括📝：
(1) 該方法為快速獲得手性螺環吲哚酮結構提供了高效實用的手段🥬，產物具有優異的收率和ee值。可以耐受多種芳基取代基（> 25 個示例，高達 99% ee）。 新型手性螺環吲哚酮結構的產生可以擴大化學空間💂🏽♀️，助力新藥研發（圖7）。
(2) 初步的機理研究排除了反應過程中遊離CO的形成，BrCF2CO2K優于氣態CO和幾種常見的CO替代物👩🏿✈️。該研究清楚地展示了二氟卡賓在合成中的優勢和潛力，並為不對稱羰基環化反應提供了一條機制獨特的途徑。
(3) 反應可以實現克級進行，產物可以很容易地轉化為其他可在有機合成或藥物化學中應用的衍生物。
圖7 底物範圍
圖8 反應機理
團隊創造性地將二氟卡賓轉移策略與不對稱羰基化反應結合起來，應用于手性螺環吲哚酮的不對稱合成，能高效構築結構新穎的手性吲哚酮化合物庫，進一步擴展了手性螺環吲哚酮化學空間🎴，為藥物研發提供了潛在的新物質基礎🫳🏼。研究同時為研究其他不對稱插羰反應提供了一條機制獨特的途徑🪺。
杏鑫娱乐 -【杏鑫精彩无限】让生活更加多彩！科研助理教授聶志文，以及聯培學生吳克勤、研究助理占曉航為論文共同第一作者，殷勤教授為唯一通訊作者，杏鑫娱乐 -【杏鑫精彩无限】让生活更加多彩！為第一通訊單位。其他參與作者也對本文做出了相應貢獻🤓。
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課題組網站：https://www.x-mol.com/groups/yin_qin
